经皮给药系统又称经皮给药制剂，是指将药物通过皮肤吸收递送至作用部位，进行疾病治疗或预防的一类给药系统或制剂形式。广义的经皮给药系统包括皮肤局部药物递送系统（Dermaldrugdeliverysystems）和透皮药物递送系统（Transdermaldrugdeliverysystems），前者作用于皮肤或皮下组织，后者是药物通过皮肤吸收进入循环系统发挥全身治疗作用。经皮给药可避免口服给药的肝脏首过效应，胃肠道对药物的破坏，以及药物对胃肠道的刺激，还可避免注射给药带来的创伤和疼痛感，提高了给药顺应性。同时，经皮给药为不宜口服或注射的药物提供了新的全身给药方式。药物经过皮肤吸收进入体循环有2种途径，即表皮途径（包括跨细胞途径和细胞间途径）和皮肤附属器（毛囊、皮脂腺、汗腺）途径。由于角质层细胞渗透性低，且药物通过跨细胞途径时需经多次亲水/亲脂环境的分配过程，所以跨细胞途径在表皮途径中仅占极小部分。药物主要通过细胞间途径进入活性表皮和真皮，继而被吸收进入体循环。皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0.1%左右，部分离子型药物及水溶性的大分子药物，由于难以通过富含类脂的角质层，表皮途径的渗透速率很慢，因此皮肤附属器途径是这类药物重要的吸收途径。

影响药物经皮渗透的因素有药物的分子量、脂水分配系数（logPo/w）、熔点/热力学活度、氢键结合基团数量（分子中羟基、胺基、卤素等）、解离性（pKa值）、带电性、与皮肤结合性、皮肤刺激性/过敏性等。其中药物的油水分配系数是影响药物经皮吸收重要因素之一。角质层为类脂膜，脂溶性强的药物较易通过角质层，药物通过角质层后，需分配进入活性表皮，但是活性表皮是水性组织，脂溶性太强的药物难以分配进入活性表皮。一般经皮吸收理想的药物应具备以下理化性质和药理特征：①分子量小于500Da；②熔点小于200℃；③亲水亲油性适中，脂水分配系数对数值为1~3；④无皮肤刺激性，不发生皮肤过敏反应；⑤口服生物利用度低，生物半衰期短；⑥有较强的药理活性，注射给药日剂量＜20mg。

目前有多种促进药物经皮渗透策略，如改变药物理化性质（前药、增加药物热力学活度）、改变角质层（超声导入、化学促渗、电穿孔）、穿透角质层（微针、移除角质层）和电驱动（超声导入、离子电渗透、电穿孔）等。亦有学者将促进药物经皮渗透策略分为主动方法和被动方法2类，主动方法包括热消融（激光、射频）、电学方法（离子导入、电穿孔）、机械方法（微针）、其他方法（无针注射器、超声）等；被动方法包括采用新型制剂技术、化学促渗剂、共晶体、前药等。

纳米药物是运用纳米载体技术/纳米制备技术研究开发的一类新的药物制剂，其核心技术是纳米给药系统（Nanodrugdeliverysystems），又称纳米载体（Nanocarriers）。将药物载负于粒径为10~1000nm的纳米载体中进行体内输送，可有效增加药物透过生物膜的能力，改变药物的体内分布，调节药物的释放速度，显著提高药物的生物利用度。与传统药物制剂比较，纳米药物呈现出许多新的药效学、代谢动力学特征，如血液长循环、靶向性、缓控释性、高生物黏附、特殊入胞机制以及可多药物共输送等特性。作为纳米科技中最接近产业化、最具发展前景的领域之一，纳米药物的研究和开发，已成为当前国际医药学界的前沿和热点。

药物纳米载体的具体形式包括微乳/纳米乳、纳米囊泡、脂质纳米粒（固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体）、脂质液晶、纳米结晶、聚合物纳米载体（聚合物纳米粒/纳米囊、聚合物胶束、纳米凝胶和树枝状聚合物等）以及无机纳米载体（磁性纳米粒、介孔硅纳米粒和碳纳米材料等）等。药物以溶解、分散、包裹、吸附、偶联等不同方式载负于纳米载体中。纳米载体的尺寸是其首要特征，也是纳米载体呈现出生物纳米效应的重要基础。在材料学领域，纳米材料的尺寸界定为0.1~100nm，在此范围内，纳米粒子由于量子尺寸效应、体积效应、表面效应及量子隧道效应和介电限域等，呈现出与宏观块体材料不同的物理化学性质。但是，目前对于药物纳米载体的尺寸范围存在不同看法，大量研究表明，当纳米载体的粒径在10~1000nm时，药物在理化性质、药代动力学和药效动力学的特征方面已呈现出与常规制剂明显的差异，这些构成了纳米载体特殊生物效应的物质基础。

药物载负于纳米载体后，其物理化学性质如饱和溶解度、溶出速度、晶型、亲水疏水性，物理响应性如光、电、磁场响应性、pH敏感性、温度敏感性，以及生物学特性如特定分子亲和力、细胞亲和性、生物降解性等均发生改变，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，即药物的生物药剂学和药代动力学行为，如透皮肤/透黏膜/透血脑屏障特性、生物粘附性、体内稳定性、血液长循环特性、靶向性、缓释/控释特性以及入胞行为等，从而实现提高生物利用度、增强药物疗效、降低药物不良反应、改善给药顺应性等目的。

纳米载体技术促进药物经皮渗透，不会改变皮肤角质层结构，可避免破坏皮肤屏障功能，是理想的促进药物经皮给药技术。利用纳米载体可有效促进药物的经皮吸收，显著增加药物在皮肤病灶部位的富集，实现药物的皮肤靶向递送。纳米载体具有良好的缓释、控释性能，可在皮肤组织发挥储库作用，持续释放药物，更好地发挥其疗效；同时，缓释效应可有效避免有毒药物高剂量下对皮肤的毒副作用。纳米载体能够有效改善难溶药物的溶解性和水分散性，避免高结晶性药物在放置过程结晶析出。纳米载体的保护作用还能够有效提高光敏感、热敏感药物的稳定性。

以纳米囊泡为例，其由磷脂或脂质及类脂物构成双分子层结构，根据结构和组成成分不同可分为磷脂脂质体、柔性脂质体（传递体）、醇质体、非离子表面活性剂囊泡等（图1）。纳米囊泡可在脂质双分子层中包载亲脂性药物，在内水相中包载亲水性药物，通过融合（磷脂与角质层脂质融合）、水合（提高角质层水合作用，改变角质层脂质双分子层中疏水部分的排列及结构）、穿透（传递体、醇质体等凭借其变形能力，经由角质细胞间的水、气通道等穿透角质层）等作用机制促进药物的经皮渗透。

20世纪80年代，第1个应用纳米载体技术的皮肤病治疗药物——益康唑脂质体凝胶剂在瑞士注册上市。近年来，随着纳米载体制备技术和质量控制技术的发展，以及纳米载体经皮渗透作用机制研究的逐步深入，纳米载体在经皮给药中的应用日益广泛。

1986年，ChristianDior上市了全世界第1个应用脂质体技术化妆品（Capture），开始了纳米载体技术在功效化妆品中的研究和应用。近年来，运用纳米载体技术的功效化妆品产品相继上市，显示了纳米载体技术在化妆品领域的广阔应用前景。表1列举了部分应用纳米载体技术的市售功效化妆品。

研究表明，纳米载体可有效促进化妆品功效成分的透皮吸收，显著增加化妆品功效成分在护肤靶部位的储留，使功效成分进入护肤作用靶部位、靶细胞；纳米载体具有良好的缓释、控释性能，可以在皮肤组织中发挥储库的作用，持续释放功效成分，实现长效护肤功效；纳米载体能够有效改善难溶化妆品功效成分的溶解性和水分散性；有效提高光敏感、热敏感功效成分的稳定性；改善功效成分的配伍性。

功效性护肤品需要多种功效成分发挥协同作用，特殊设计的纳米载体可以同时负载多种不同理化性质和作用机制的功效成分，通过纳米载体的经皮共输送，实现多效多靶点护肤功效成分的协同增效。例如，将修复皮肤屏障、天然保湿因子、水替代应激因子和锁水润肤等不同保湿作用机制的功效成分经皮共输送，通过多效多靶点保湿功效成分的协同作用显著提高化妆品的保湿功效。又如，根据皮肤美白亮肤作用机制，将抑制酪氨酸酶活性、抑制黑色素迁移以及抗氧化、抗炎修复等不同作用机制的功效成分经皮共输送，促进功效成分富集在美白护肤靶部位（活性表皮）和靶细胞（黑素细胞），显著增强化妆品美白亮肤功效。采用纳米载体将具有促胶原蛋白合成、抑制MMP酶、消除细纹以及抗氧化等多种功效的信号类活性肽、神经递质抑制活性肽和抗氧化活性肽经皮共输送，可显著提高活性肽的稳定性和透皮吸收，实现抗衰祛皱活性肽的协同增效。采用柔性脂质体载负具有抑制5α-还原酶、促进毛发生长和固发等不同作用机制的功效成分，可实现多效多靶点防脱育发功效成分的协同作用，同时提高功效成分的稳定性、降低刺激性。

以下为经皮共输送纳米载体技术在功效性化妆品中应用的研究开发案例。案例1：苯乙基间苯二酚共输送纳米载体。苯乙基间苯二酚（Phenylethylresorcinol）是一种高效美白功效成分，通过抑制酪氨酸激酶活性抑制黑色素生成。但是苯乙基间苯二酚水溶性差，光、热不稳定，难以透过皮肤屏障，且有一定的皮肤刺激性，在化妆品中的应用受到限制。笔者将具有抑制黑色素生成、抑制黑色素迁移、抗氧化、抗炎修复等作用机制的苯乙基间苯二酚、烟酰胺、维C乙基醚、维生素E和甘草亭酸等功效成分科学组合，研制了苯乙基间苯二酚共输送纳米载体。研究结果显示，与游离功效成分比较，共输送纳米载体显著增加苯乙基间苯二酚的皮肤储留量，更易被黑素细胞摄取，显著抑制酪氨酸酶活性及黑色素生成（图2），并有效抑制黑色素小体转运。同时，纳米载体显著降低高剂量下苯乙基间苯二酚的细胞毒性，显著改善功效成分光、热稳定性。人体功效评价结果显示，受试者使用共输送纳米载体28天后，皮肤美白度、黑色素含量、色斑、纹理等指标均显著改善。

图2 不同给药组黑素细胞B16F10黑色素生成量比较（*P<0.05,**P<0.01）

案例2：美容肽共输送纳米载体。近年来活性肽（Activepeptide）在抗衰化妆品中得到广泛应用，应用于护肤品中的活性肽被称为美容活性肽，简称“美容肽”。但是，美容肽存在易降解失活、难以透皮吸收以及美容肽功效单一、需要多种美容肽协同作用的问题。笔者采用纳米脂质囊泡技术，分别研制了面部美容肽共输送纳米载体（载负棕榈酰三肽-5、乙酰基四肽-5、棕榈酰五肽-4和肌肽）和眼部美容肽共输送纳米载体（载负棕榈酰三肽-5、乙酰基六肽-8、乙酰基四肽-5和肌肽）。大鼠在体皮肤渗透实验表明，纳米载体能够显著促进美容肽的经皮渗透进入皮肤深层组织。细胞实验结果表明，相对于游离美容肽，共输送纳米载体更易被人成纤维细胞（HSF细胞）摄取，能够保护HSF细胞免受H2O2诱导的氧化应激损伤，降低胞内的活性氧簇（ROS）的水平。同时，纳米载体能够显著促进HSF细胞分泌透明质酸、Ⅰ型和Ⅳ型胶原蛋白（P<0.05）。人体功效评价结果显示，美容肽共输送纳米载体对人体皮肤弹性值、皱纹体积、皱纹面积、皱纹面积比例等指标的改善情况均显著优于游离美容肽。

案例3：防脱育发共输送纳米载体。目前脱发呈年轻化趋势，人们对防脱育发产品需求量与日俱增。但是市售防脱育发产品普遍存在功效成分单一、稳定性差、刺激性强等问题，且游离的功效成分难以渗透进入毛囊，富集于作用靶部位和靶细胞（毛乳头细胞），影响了防脱育发功效发挥。柔性脂质体变形强、渗透效率高，可渗透并滞留于毛囊，实现功效成分的缓释、长效。笔者采用醇质体技术研制了共载负二氨基嘧啶氧化物（Kopexil）和吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物（Kopyrrol）的防脱育发共输送纳米载体。细胞实验结果表明，共输送纳米载体易被毛乳头细胞摄取，显著促进毛乳头细胞增殖，显著降低细胞内ROS水平从而抵抗氧化损伤；显著减轻雄激素对毛乳头细胞的损伤；显著促进毛乳头细胞分泌Ⅲ型胶原蛋白起到固发功效。采用丙酸睾酮处理C57BL/6小鼠建立雄激素脱发模型，进行连续28天给药，观察毛发生长。实验结果表明，共输送纳米载体可显著促进毛囊从休止期进入生长期，有效促进雄激素脱发模型小鼠毛发再生。小鼠皮肤毛囊H&E染色观察结果显示，纳米载体组毛囊再生数量显著高于游离活性物组（图3）。100余例人体功效评价结果进一步验证共输送纳米载体优异的防脱育发功效。

《化妆品监督管理条例》已于2021年1月1日正式实施，为适应日益发展的社会需求，促进经皮给药和功效性化妆品产业的创新和发展，国家鼓励和支持创新和应用先进技术，提高功效性化妆品质量安全水平。纳米载体技术作为创新药物制剂技术，有效提升了功效性化妆品产品的功效，使化妆品的功效宣称具有充分的科学依据。相信在新的法规指导下，纳米载体技术将在功效性化妆品产品中得到更广泛的应用。